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FACTEURS DE RISQUE

34 CANCER CONTROL FRANCOPHONE 2021

Rta dont l'expression déclenche la réactivation virale. Les

transcrits non codants sont essentiellement représentés

par les EBERs (EBV-encoded small RNA), les ARN BARTs et

les micro-ARN mi-BART et mi-BHRF. Ces produits viraux

assurent l'établissement de la latence et la réplication du

génome viral dans les lymphocytes B mais peuvent avoir un

effet oncogénique direct, favorisant l'émergence d'un clone

tumoral. Ils peuvent en effet, contribuer à maintenir un

signal de prolifération, acquérir une résistance à l'apoptose,

échapper au système immunitaire tout en favorisant un

microenvironnement tumoral et une instabilité génétique

propice à la tumorigenèse (21,22). Dans le CG où dérivent

les cellules de LB, les cellules EBV+ expriment les protéines

LMP1, LMP2, EBNA1 et les transcrits non-codant EBERs

(Latence II). LMP1 peut induire une expression aberrante

du gène AICDA favorisant une instabilité génomique (23)

et augmentant le risque de survenue de translocation.

LMP1, LMP2, EBNA1 et les transcrits non-codant EBERs

exercent également un effet anti-apoptotique sur les cellules

infectées (24-27), permettant d'échapper à l'apoptose

induite par la surexpression de MYC, conséquence de la

translocation chromosomique. A l'état normal, ces cellules

vont éteindre l'expression des protéines LMP1 et 2, sortir

du CG et se différencier en cellules mémoires qui expriment

occasionnellement la protéine EBNA1 au cours du cycle

cellulaire ou en plasmocytes aboutissant à un cycle lytique.

En revanche, en cas de translocation, la prolifération induite

par la surexpression de MYC maintient les cellules en cycle à

la sortie du CG, d'où l'expression isolée d'EBNA1 dans les LB

(figure 1B). EBV peut également induire par des mécanismes

épigénétiques, une dérégulation de l'expression de nombreux

gènes contribuant à l'oncogenèse (28-30).

En dehors de la surexpression d'AID induite par les protéines

EBNA3C (31) et LMP1 (23) ou des dommages oxydatives

d'ADN induits par EBNA1 (32), il existe très peu de données sur

l'existence d'un rôle plus direct joué par le virus EBV dans les

mécanismes de formation de la translocation chromosomique

au cours du LB. Trois conditions sont nécessaires pour qu'une

translocation entre deux chromosomes se produise : i) une

cassure doubles-brins d'ADN sur les deux chromosomes;

ii) une réparation non homologue de ces cassures ; et iii)

une proximité spatiale des partenaires de translocation

(33). Les cellules eucaryotes sont caractérisées par une

organisation hiérarchique de l'architecture nucléaire, les

chromosomes et les gènes occupant des positions radiales

préférentielles, variables d'un type cellulaire à un autre

(34-36). Ces positions peuvent cependant varier au cours

de processus physiologiques (différenciation, réplication,

réparation de l'ADN…) ou pathologiques (cancers, infections

virales…). Dans le noyau des lymphocytes B, MYC et IGH occupent des compartiments différents, séparés par au

moins 40% de l'espace nucléaire (37,38). Ainsi la survenue

de la translocation t(8 ;14) du LB entre MYC et IGH dans les

lymphocytes B requiert un remodelage de leur architecture

nucléaire qui pourrait secondairement induire cette proximité

entre MYC et IGH. Nous avons récemment mis en évidence,

pour la première fois, un rôle important du cycle lytique d'EBV

dans la survenue de cet événement. Nous avons montré que,

in vitro, la réactivation du virus EBV dans les lymphocytes B

infectés de façon latente, augmentait significativement la

proximité entre les loci MYC et IGH. En développant un modèle

cellulaire expérimental basé sur la technologie d'ingénierie

génique CRISPR/Cas9 et dans lequel nous pouvons induire

la translocation t(8 ;14) à un niveau détectable par qPCR,

nous avons prouvé que la proximité MYC-IGH induite par la

réactivation d'EBV augmentait significativement le taux de

translocation en cas de cassures doubles brins simultanées

sur les deux loci (22). Ces résultats apportent une nouvelle

approche de la pathogenèse du LBe (figure 1B). En effet, dans la

forme endémique du LB, EBV est associé à différents cofacteurs

(Plasmodium falciparum, Euphorbia tirucalli, et potentiellement

Aflatoxine B1) qui partagent tous la capacité de pouvoir

réactiver le virus in vitro et in vivo (voir paragraphes suivants).

Rôle du Plasmodium falciparum

Plusieurs études ont confirmé l'hypothèse d'un lien entre

le Plasmodium falciparum et le LBe (39-42). Une sensibilité

accrue au développement de lymphome a été observée chez

les souris exposées de façon chronique au Plasmodium (43). Sur

le plan épidémiologique, une nette diminution de l'incidence

du LBe a été notée parallèlement à l'application des mesures

de lutte contre le paludisme (42,44). Le risque de développer

un LBe augmenterait également avec le nombre de traitement

antérieur anti-palustre et donc avec le nombre d'épisode

antérieur de paludisme (40). Des études plus récentes réalisées

en Uganda et au Malawi ont montré un risque de développer

un LBe 5 à 12 fois plus élevé chez les sujets présentant un taux

élevé d'anticorps dirigés contre des extraits de schizontes de

Plasmodium falciparum (40,42,45).

Dans la pathogenèse du LBe, P. falciparum agirait en

potentialisant l'effet du virus EBV. En effet, le LBe est 13

fois plus fréquent chez les enfants co-infectés par EBV et P.

falciparum (42,46,47). En plus d'une stimulation polyclonale

des lymphocytes B, Plasmodium falciparum, via une interaction

du domaine CIDR1α (Cysteine-rich interdomain region 1 α)

de sa protéine PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte

membran protein 1) exprimé par les érythrocytes infectés avec

les lymphocytes B infectés, favoriserait la réactivation du

virus EBV (48,49). Des études sérologiques ont confirmé que

les enfants co-infectés par EBV et Plasmodium falciparum font

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